De Lekkende Darm en de Tight Junction

Text Box:

Inleiding
De term lekkende darm omschrijft een darmwand die doorlaatbaar is geworden voor ongewenste moleculen, via zeer smalle kanalen die tussen de cellen van de darmwand lopen. Deze kanalen, Tight Junctions, zijn in zowel de dunne als de dikke darm aanwezig.
Een belangrijke oorzaak van schade aan de kanalen van de dunne darm is een glutenintolerantie. Bij bacteriële overgroei nemen ontstekingsfactoren toe, hierdoor ontstaat een verzwakking van de slijmvlies-barrière.

Opname van stoffen via de darmwand
De celwand van de darm laat selectief stoffen passeren. Transport door de cel heen, heet Transcellulair transport. Passage van stoffen via nauwe poriën langs de cellen wordt Paracellulair genoemd. Celmembranen van organen zoals lever, long, nier en huid bevatten poriën. Deze structuren spelen een grote rol in de darm. Een lekkende darm zal een belasting van het lichaam ten gevolge hebben. Vaak duidt de term op een lekkende dunne darm, maar ook de dikke darm kent poriën, deze laten water en elektrolyten door.

Transcellulair - Transport via de cel
Text Box:  Voedingsstoffen passeren de celmembraan en komen in de darmcel terecht. De opname van stoffen wordt door de cel gereguleerd via actieve transporten. Glucose en aminozuren bijvoorbeeld worden via een actief transportmechanisme de cel binnen gesluisd. Bij transcellulair transport hebben wij te maken met ionische lading. De barrière is een elektrische weerstand. Een gezonde epitheellaag heeft een weerstand van 1.000 ohm per cm2.

Text Box:   Transport tussen de cellen door (Paracellulair)
Paracellulair transport in de darm betreft stoffen die zich via poriën tussen de cellen bewegen.
De nauwe kanalen tussen de cellen worden beheerd door een complex van structuren die de passage van moleculen reguleert. Junction is het Engelse woord voor verbinding. Deze structuren reguleren de doorlaatbaarheid van de poriën en de uitwisseling tussen de cellen onderling. Zij houden schadelijke stoffen en metabolieten van bacteriën buitengesloten. Transport langs de Tight Junction is vooral bestemd voor grote hoeveelheden water en elektrolyten.

Junctions
Recentelijk is het Junctional Adhesion Molecuul ontdekt, een complex van eiwitten. Occludine is een molecuul dat de link vormt tussen het skelet van de cel en actinedraden. Occludine zorgt ervoor dat de poriën samentrekken en de openingen kunnen vergroten of verkleinen. Schade aan de cel en oxidatieve stress ontstekingen beïnvloeden het regulatiemechanisme; boodschappers – cytokinen - die vrijkomen tijdens ontstekingsprocessen verminderen de werking van occludine.
Wanneer Junctions beschadigd raken en hun selectieve functie afneemt, komen ongewenste moleculen via de poriën naar binnen. Men duidt dit aan met lekkende darm, leaky gut. Het lekken van de darm is niet hetzelfde als bacteriële translocatie, de passage van bacteriën. Alleen zeer kleine moleculen tot een afmeting van 1.1 nanometer kunnen passeren.

Een lekkende darm betreft de passage van ongewenste moleculen, niet van bacteriën. Bacteriën zijn 3.000 maal groter dan opening van de Tight Junction in de dunne darm en kunnen de celwand niet passeren. Dat neemt niet weg dat bij ontstekingen en darmschade bacteriën zich naar binnen kunnen dringen.

 

Maten
Cellen en bacteriën lengtes van micrometers, micron, 1·10-6 meter = een miljoenste meter
Cellen meten gemiddeld 20 micrometer of micron, 20·10-6 meter
Bacteriën zoals E.coli van 2 micron, 2·10-6 meter

Moleculen worden gemeten in nanometers 1·10-9 meter = een miljardste meter
De Tight Junction laat alleen moleculen door van 1.1·10-9 meter

De lekkende darm
Sommige auteurs geven aan dat de lekkende darm een begrip is uit de “alternatieve geneeskunde”. Zo ook Wikipedia: "Leaky gut syndrome is a diagnosis prevalent in alternative medicine. Leaky gut syndrome is believed to be a possible starting point of asthma, diabetes, autoimmune diseases colitis, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, chronic fatigue syndrome and Crohn's disease."
Bovenstaande is gedeeltelijk correct:
1. Ja, het is waar dat de term leaky gut of lekkende darm vaak gebruikt wordt in CAM-kringen. Soms beschouwt men een lekkende darm ten onrechte als de oorzaak van ziekte. Ook worden de term lekkende darm en bacteriële translocatie nog al eens ten onrechte als synoniem gebruikt.
2. Nee, een lekkende darm, is niet exclusief een CAM-onderwerp. PubMed toont 160 artikelen, gepubliceerd in reguliere tijdschriften, over de lekkende darm en de samenhang met ziekten en meer dan 7.000 publicaties betreffende Tight Junctions.
Het artikel (1) van DeMeo gepubliceerd in J. Clin. Gastroenterology geeft aan dat de lekkende darm een belangrijke rol speelt in het ontstaan van ziekten zoals de ziekte van Crohn en ulcerative colitis, voedselallergieën, acute pancreatitis en niet-alcoholische vette lever aandoeningen.

Verminderde opname van gunstige stoffen
Bij een lekkende darm is niet alleen het transport langs de darmcel beschadigd, maar ook de actieve opname van voedingsstoffen. Hierdoor ontstaan tal van tekorten. Bij kinderen kan dit een groeiachterstand veroorzaken. Bij ouderen is soms bloedarmoede het enige teken van een beschadigd darmepitheel. Door schade aan de cel ontstaat:

  1. Een vermindering van de opname van voedingsstoffen via de celmembraan.
  2. Door een verminderde functie van de Tight Junction kunnen ongewenste moleculen het slijmvlies passeren Er is dus een toename van passage via de poriën; moleculen die normaal gesproken niet kunnen passeren, dringen het lichaam dan binnen.

De opname van vitaminen en mineralen neemt af:
● Wateroplosbare vitaminen.
- Vitamine C en B-vitaminen hebben een carrier nodig langs de membraan.
- Foliumzuur wordt actief opgenomen. Veel medicijnen verhinderen de opname van foliumzuur, waardoor gemakkelijk een tekort ontstaat.
- Cobalamine is nodig voor vitamine B12 vorming. De maag maakt het cobalamine-bindend eiwit dat zich hecht aan speciale receptoren. Talrijke ziekten van het maag-darmkanaal gaan gepaard met een verminderde vitamine B12 opname.
● Vetoplosbare vitaminen.
- Vitamine A. Opname geschiedt door een specifieke carrier. Vitamine A-deficiëntie veroorzaakt een vermindering van het aantal enterocyten, van slijmvormende cellen. Kinderen met een vitamine A-tekort hebben vaker bacteriële infecties.
- Vitamine E. Een gebrek veroorzaakt oxidatieve stress, dat op zijn beurt diarree kan veroorzaken.
- Vitamine D. Vaak ontstaat een tekort bij darmaandoeningen.
● Mineralen.
- IJzer kan gemakkelijk opgenomen worden in de haem-vorm die in vlees aanwezig is. Plantaardig ijzer wordt minder goed opgenomen. Lactoferrine is het ijzerbindend eiwit aanwezig in lymfocyten en is te vinden in het oppervlak van de dunne darm. Lactoferrine heeft een grote binding aan ijzer en kan dit afstaan aan de dunne darm via speciale receptoren. Suppletie met lactoferrine kan mogelijk de ijzerafgifte aan de darm bevorderen.
- Zink wordt het beste opgenomen wanneer het gebonden is aan een aminozuur. Cadmium remt de zinkopname.
- Selenium heeft invloed op de vorming van ontgiftende cytochromen en speelt een rol in de glutathion-afhankelijke enzymen.
● Peptiden.
- Opname van aminozuren.

Oorzaken van darmschade
Wetenschappelijk publicaties geven aan dat een aantal factoren een lekkende darm kan veroorzaken:
a. Coeliakie. De belangrijkste oorzaak van een lekkende darm is een glutenintolerantie, coeliakie. Met een lekkende darm wordt vaak een beschadigde dunne darm aangeduid. De belangrijkste oorzaak van schade aan de Tight Junction van de dunne darm is glutenconsumptie bij coeliakiepatiënten, deze beschadigen de zonuline.
b. Een ontstekingsrespons van de darm zal het lekken niet veroorzaken, maar wel bevorderen; de respons van lymfocyten en leukocyten speelt een sleutelrol in de aantasting van de integriteit van het darmepitheel. Ontsteking zal gepaard gaan met een toename van pro-inflammatoire cytokinen zoals interleukinen en TNF-alfa, deze kunnen de doorlaatbaarheid van de darm verhogen. Maar ook omgekeerd, door schade aan de Tight Junctions  kunnen ontstekingsreacties toenemen. intra-epitheliale lymphocytose kan een teken zijn van een lekkende darm.
c. Laag sIgA bevordert infecties van de darm - als respons op de aanwezigheid van bacteriën vergroot de doorlaatbaarheid van de darm.
d. Bacteriële overgroei en gebruik van NSAID's kunnen deze weerstand verminderen waardoor toxines van bacteriën het lichaam kunnen binnendringen.
e. Een lage voedselinname tijdens ziekte of na een operatie heeft een effect op het selectief doorlatend vermogen van de darmwand.
f. Infectie van de darm bij hiv-besmette personen kan resulteren in verlies van de Tight Junction-functie.
g. Overmatig gebruik van alcohol; inductie van de lekkende darm speelt een belangrijke rol in het veroorzaken van de alcoholische leveraandoeningen.
h. Bij zeer zieke personen kan een daling van de natuurlijke darmflora een rol spelen in de schade aan de tight junction.
Een gezonde darmflora en consumptie van vezels beschermen de darm. Bacteriën produceren uit vezels korte-keten vetzuren en die stimuleren de intracellulaire energie (ATP) productie. Gebruik van sojasaus, Japanse gefermenteerde soja, stimuleert de productie van immunoglobuline4.

TNF-alfa
Een aantal studies tonen aan dat een toename van TNF-α de Tight Junction beschadigt en de doorlaatbaarheid vergroot.
TNF-alfa speelt een belangrijke rol bij de ziekte van Crohn. Ook is TNF-α toegenomen bij coeliakie en besmetting met Giardia lamblia.
Remming door middel van het medicijn Inflimax® van de pro-inflammatie cytokine (anti-TNF-α) herstelt in grote mate de integriteit van het slijmvlies1.

Probiotica met E.coli
Ook de wand van de dikke darm bevat Tight Junctions, die beschadigd kunnen raken bij infecties en ziekten zoals colitis ulcerosa.
Een studie toont aan dat het probioticum E. coli Nissle2 de darmbarrière gunstig beïnvloedt. E. coli Nissle stimuleert.

Prebiotica
Prebiotica zijn stoffen die de groei van de darmflora bevorderen. Fructo-oligosaccharides (FOS) zijn een bekend voorbeeld van niet-verteerbare koolhydraten die worden toegevoegd aan probiotica; men neemt aan dat deze stoffen infecties doen afnemen. Echter, gecontroleerde studies met ratten tonen aan dat toediening van FOS het binnen dringen van bacteriën zoals Salmonella doet toenemen3. Ook een studie met de lactulose/mannitol-test als maatstaf voor permeabiliteit, toont aan dat FOS een toename van de doorlaatbaarheid stimuleert.

 

1. Suenaert P, Bulteel V, Lemmens L, Noman M, Geypens B, Van Assche G, Geboes K, Ceuppens JL, Rutgeerts PAm J Gastroenterol. 2002 Aug;97(8):2000-4. Anti-tumor necrosis factor treatment restores the gut barrier in Crohn's disease..

2. Ukena SN, Singh A, Dringenberg U, Engelhardt R, Seidler U, Hansen W, Bleich A, Bruder D, Franzke A, Rogler G, Suerbaum S, Buer J, Gunzer F, Westendorf AM.
Probiotic Escherichia coli Nissle 1917 inhibits leaky gut by enhancing mucosal integrity.
PLoS ONE. 2007 Dec 12;2(12):e1308.

3. Rodenburg W, Keijer J, Kramer E, Vink C, van der Meer R, Bovee-Oudenhoven IM.
Impaired barrier function by dietary fructo-oligosaccharides (FOS) in rats is accompanied by increased colonic mitochondrial gene expression. Published online 2008 March 27. doi: 10.1186/1471-2164-9-144. : BMC Genomics. 2008 Mar 27;9:144.

4: Matsushita H, Kobayashi M, Tsukiyama R, Fujimoto M, Suzuki M, Tsuji K, Yamamoto K. Stimulatory effect of Shoyu polysaccharides from soy sauce on the intestinal immune system. Int J Mol Med. 2008 Aug;22(2):243-7.

Pagina Top arrow