Ontgiftende Enzymen en Fsctoren

Ontgiftende enzymen EN FACTOREN

Deel 2

 

Door Saskia van As,consultatief arts te Hilversum

Inleiding
In Folia Orthica van 1998 heb ik het artikel ‘De nieuwe kijk op ontgiften’ geschreven met de nadruk op het milieu van de darm. In dit artikel wordt beschreven hoe in het darmepitheel actief allerlei stoffen worden afgebroken.

Hoe gaat de darm met toxische stoffen om?

De mens heeft altijd te maken gehad met toxische stoffen. Stoffen die zijn ontstaan door afbraak van steroïden en bacteriën, giftig voedsel, zoals  bessen, planten en paddestoelen en gif van dieren, zoals slangen en insecten. Het lichaam beschikt over een uitgebreid ontgiftingssysteem. Het is te vinden in de lever, de darm en nieren. Ook de huid en de longen bevatten ontgiftende enzymen. Tegenwoordig zijn er honderdduizenden giftige chemische producten extra in omloop. Via lucht, drinkwater, voedsel, schoonmaakmiddelen, cosmetica en medicijnen krijgen we deze stoffen naar binnen. Het is interessant dat het ‘oude’ ontgiftingssysteem deze chemische stoffen als gif kan herkennen en kan inactiveren.

Het epitheel van de darm is één van de snelst groeiende weefsels in het lichaam. Het epitheel bevat ongedifferentieerde cellen, cryptencellen, aan de basis van een uitsteeksel of villus. Deze cellen groeien in zes dagen naar de top van de villus. Tijdens deze verhuizing differentiëren ze. Elke gedifferentieerde epitheelcel van de dunne darm (enterocyt) bevat 3.000 microvilli. Samen vormen deze microvilli de zogenaamde brush-border waarin duizenden receptoren voorkomen die voedselbestanddelen, bacteriën, hormonen en vele enzymen kunnen binden. De enterocyt heeft veel verschillende functies, waaronder het lichaam beschermen tegen giftige stoffen. Darmepitheelcellen bevatten enzymen die toxische stoffen kunnen afbreken (5). Toxische stoffen en hun tussenproducten worden in het bloed opgenomen en via de poortader naar de lever gebracht om daar verder ontgift te worden. Ze zullen uiteindelijk via de gal weer in de darm terechtkomen of uitgescheiden worden door de nier.

 

Bescherming

Het darmepitheel beschikt over een aantal beschermingsmechanismen:

1. De eerste bescherming wordt gevormd door een slijmlaag bestaande uit een glycocalyx met ‘gebonden’ water (2). Alleen wateroplosbare toxische stoffen kunnen door deze laag heen komen en de koolhydraten in de mucus binden bacteriën. Het slijm bevat bovendien veel zwavel, waardoor het resistent is tegen afbraak door bacteriën (28).
2. Prostaglandines stimuleren de productie en uitscheiding van slijm en spelen zo een rol in de reparatie van het slijmvlies (3). Pijnstillende middelen, NSAID’s zoals paracetamol en diclofenac, remmen de productie van deze prostaglandines en dragen daardoor bij aan een beschadigen van het slijmvlies.
3. De peristaltiek van de darm houdt toxische stoffen in beweging en drijft ze versneld de darm uit.
4. Enzymen in de brush-border breken toxische stoffen af voordat zij de cel binnen kunnen komen. De hypothalamus, schildkier, hypofyse en bijnieren spelen een rol in het reguleren van deze enzymen. Stress vermindert de enzymproductie.
5. De celmembraan van de darmcellen heeft een vetachtig karakter, waardoor wateroplosbare stoffen worden tegengehouden. Dat betekent dat alle stoffen die de celmembraan kunnen passeren op de één of andere manier zowel vet- als wateroplosbaar moeten zijn. Alleen zwakke basen en zuren zijn hiertoe in staat.
6. Een anti-porter-systeem in brush-border cellen - een membraaneiwit met een ‘pomp’functie - kan toxische stoffen en geneesmiddelen leren herkennen en uit cellen verwijderen. Deze activiteit wordt geprogrammeerd door een speciaal gen en het is de reden dat geneesmiddelen na een bepaalde periode soms hun werkzaamheid verliezen. Op basis van dit principe kunnen ook kankercellen resistent worden voor chemotherapie.
7. Ook ‘goede’ darmbacteriën kunnen medicijnen en toxische stoffen afbreken. Zij bevatten cytochroom-P450 en conjugatie-enzymen. Deze worden verderop uitvoerig besproken.
8. IgA remt de groei van verkeerde bacteriën.
9. Speciale receptoren kunnen pathogene bacteriën binden.

Ontgiftingsmechanisme
Stoffen die deze barrières zijn gepaseerd, komen terecht in de darmcellen waar ze voor een deel worden afgebroken voordat zij in de bloedbaan terecht kunnen komen. Ook toxische stoffen worden eerst door enzymen bewerkt. Zoals wij weten, is de lever het belangrijkste ontgiftingsorgaan, maar zeker niet het enige. Ontgifting binnen de darmcellen vindt op dezelfde manier plaats als in de lever: door middel van enzymen van de cytochroom P450- familie en door binding aan of conjugatie met bijvoorbeeld sulfaat of glutathion. Deze enzymen zijn van mitochondriale en microsomale oorsprong. Microsomen zijn kleine blaasjes in het cytoplasma die door het endoplasmatisch reticulum worden aangemaakt.

Veel geneesmiddelen en toxische stoffen zijn vetoplosbaar. Zij kunnen daardoor niet via de nier uitgescheiden worden. Nieren kunnen alleen wateroplosbare verbindingen aan (aanvoer via bloedplasma). Deze stoffen kunnen door enzymatische reacties wateroplosbaar worden gemaakt. De eerste stap in deze transformatie vindt plaats via de cytochroom P450-enzymen (tabel 1), CYP in de darm. Dit wordt fase I genoemd. Deze enzymen behoren tot tien verschillende cytochroomfamilies, gecodeerd in 35 verschillende genen. Verschillende stoffen, zoals  afbraakproducten van bacteriën, medicijnen en nicotine, worden door verschillende cytochroom P450-enzymen bewerkt. Het belangrijkste is het P450cyt3A4-enzym, dat identiek is aan dat in de lever (4). Er bestaan veel wetenschappelijke publicaties over de verwerking van medicijnen via fase I, maar er is veel minder bekend over de verwerking van voedingsbestanddelen via CYP. In Fase II worden bepaalde groepen aan de fase I producten gekoppeld, waardoor ze wateroplosbaar en definitief onschadelijk worden. Fase I producten kunnen zeer giftig zijn. Niet zelden zijn ze toxischer dan de oorspronkelijke producten.
Microsomen in de enterocyt bevatten naast cytochroom P450 ook andere enzymen die essentieel zijn bij ontgifting: cytochroom P450-afhankelijke mono-oxygenase enzymen. Ze kunnen veel verschillende toxische en kankerverwekkende stoffen afbreken (18).

Te lage waarden van cytochroom P450 zijn niet wenselijk. Bij te lage ontgiftingsactiviteit passeren te veel toxische stoffen de darm. De stoffen die gevormd worden door darmbacteriën, de lipopolysacchariden, remmen de CYP-activiteit van de lever. Sommige medicijnen remmen CYP; vooral veel nieuwe antidepressiva remmen de cytochromenactiviteit. Fluoxetine (Prozac) bijvoorbeeld vermindert CYP2D6 wanneer het gecombineerd wordt met andere medicijnen die dezelfde CYP gebruiken (zoals middelen tegen hartritmestoornissen). Er kunnen toxische reacties ontstaan. Vooral bij oudere mensen kan dit ernstige problemen opleveren (41).

1. IJzer- en seleniumgebrek beïnvloeden de cytochromen en dus de ontgifting. De kern van de haemgroep van cytochromen bevat ijzer. Bij ijzergebrek daalt de cytochroom P450-waarde sterk. Ook seleniumgebrek vermindert de enzymactiviteit, maar minder dan ijzerdeficiëntie.
2. Gebrek aan foliumzuur in de voeding geeft na drie weken al een duidelijke vermindering van het medicijnmetabolisme (afname van 78%) en afname van 46% van het haem in darmcellen.

Fase I
Via de voeding krijgen wij chemische stoffen naar binnen, zoals pesticiden, kleurstoffen, schimmelremmers, chemische afvalproducten via drinkwater etc. Ook stoffen die wij inademen komen in de circulatie. Daarnaast bevat voeding zelf ook stoffen die verwerkt moeten worden en gebruiken veel mensen alcohol, sigaretten, geneesmiddelen of gerookt voedsel. Hierdoor worden de enzymsystemen van fase I overvraagd met als gevolg een chronische toename van de cytochroom P450-activiteit. Om een voorbeeld te noemen: mensen die sigaretten roken hebben een toename van de CYP-activiteit. Nicotine wordt door CYP gedeeltelijk omgezet in het bijproduct cotinine. Samen met het nicotine beïnvloedt deze stof het steroïdmetabolisme. De DHEA- en testosteronproductie wordt hierdoor geremd. Bij vrouwen die roken is ook de oestrogeenwaarde in het serum lager dan bij niet rokende vrouwen. Zij hebben daardoor meer kans op osteoporose. Hoewel de enzymen van fase I verhoogd zijn, blijft fase II normaal of wordt vertraagd. De toxische tussenproducten kunnen dan niet tijdig weggevangen worden. De balans tussen fase I en II zal besproken worden.
De kortste weg van ontgifting is in veel gevallen de toxische stof weer uit te scheiden in het lumen van de darm. Dit vindt plaats door de al eerder genoemde anti-porter pomp. Deze pomp is verbonden met CYP3A4. Veel afbraakproducten zijn dan ook in de ontlasting te vinden.

Fase II
Fase II bestaat uit veel enzymen. Net als in fase I horen er bij bepaalde stoffen verschillende enzymen. Er zijn heel veel verschillende enzymen, want elke stof of medicijn heeft zijn eigen speciefieke CYP en bijbehorend conjugatie-enzym. Binnen de darmcel worden stoffen die zich daartoe lenen en afbraakproducten uit fase I gebonden aan metabolieten zoals glycine, ornithine, azijnzuur (acetyl-conjugaat), glucose (glucoside-conjugaat), glucuronzuur, glutathion of sulfaat. De enzymen die nodig zijn voor binding van de laatste drie zijn: uridinedifosfaat- of  UDP-glucuronosyltransferase, glutathion-S-transferase en sulfotransferase. Deze zullen vervolgens besproken worden.

 

a. UDP-glucuronosyltransferases

UDP-glucuronosyltransferases of UGTs verbinden glucuronzuur aan allerlei stoffen. UGT heeft als substraat: medicijnen, bijvoorbeeld paracetamol, galzouten, andosteron en testosteron (7). Glucuronzuurconjugatie heeft niet alleen een functie in het binden van toxische stoffen, maar speelt ook een rol in de opname van wenselijke stoffen. Genisteïne, een tumorremmende stof die aanwezig is in sojaproducten, wordt gebonden aan glucuronzuur en gemakkelijk opgenomen in de darm (10). UDP-glucuronosyltransferases zijn mogelijk in hogere concentraties aanwezig in de darm dan in de lever. Bij tijdelijke vermindering van ontgifting in de lever nemen deze darmenzymen de functie van de lever over. Na verwijdering van een deel van de lever ontstond een toename van 50% UGTs in de dunne darm (8). Vitamine C-gebrek vermindert de werking van UGTs met 68% (30). Binding aan glucuronzuur blijkt vaak de eerste stap te zijn in de ontgifting. Geconjugeerde stoffen kunnen direct door de nier uitgescheiden worden. Wanneer geconjugeerde stoffen via de lever in de gal terecht komen verschijnen zij weer in de darm (31). Dat kan ook nadelen hebben, daar darmbacteriën enzymen produceren (bèta-glucuronidase) die de glucuronverbinding  kunnen verbreken, waardoor de toxische stoffen weer vrijkomen in de darm (32). Dit gebeurt bijvoorbeeld met de giftige stoffen die ontstaan bij het braden van vlees. Het donkere korstje van gebraden vlees bevat een stof die eerst door CYP wordt geactiveerd en daarna aan glucuronzuur wordt gebonden en dan via de gal weer terugkomt in de darm. Wanneer bacteriën deze stof afbreken, onstaat er een sterk kankerverwekkende stof, die opnieuw moet worden ontgift door de enzymen van de darm en de lever (12). Bij bacteriële overgroei in de darm wordt zo gif uit allerlei geconjugeerde stoffen vrijgemaakt. Dit heeft een zeer nadelige invloed op de darm. Suppletie van lactobacillen vermindert dit probleem (33). De bèta-glucuronidase activiteit van intestinale bacteriën neemt toe bij een verhoogde pH. De enzymactiviteit bij pH 7 was 5 tot 10 keer hoger dan bij pH 6.
Bij een (aangeboren) tekort aan de UDP-glucuronosyltransferase ontstaat een verhoogd bilirubinegehalte van het serum doordat het niet door conjugatie kan worden omgezet in galzout. Dit leidt tot geelkleuring van huid of oogwit. Dit verschijnsel wordt wel Gilbert’s syndroom genoemd en het komt bij 5 tot 7% van de bevolking voor. Mensen met een matig enzymtekort hebben hier op het eerste gezicht niet veel last van. Echter medicijnen, zoals paracetamol, worden in mindere mate geconjugeerd waardoor ze wel degelijk meer risico lopen op een belasting met toxische stoffen uit de omgeving en door gebruik van medicijnen (40).

b. Glutathion-S-transferase

Er zijn verschillende soorten enzymen die afhankelijk zijn van glutathion. Glutathion is in de eerste plaats de belangrijkste verdediger tegen vrije radicalen en is aanwezig in elke cel van het lichaam. Het enzym dat hiervoor nodig is heet peroxidase.
Glutathion is door de enzymen glutathiontransferases ook betrokken bij het onschadelijk maken van toxische stoffen. Deze enzymen zijn aanwezig als ontgiftingsenzymen in de lever en darm. De concentratie in de darm is 60% van die van de lever en ook deze enzymen nemen sterk toe wanneer een deel van de lever wordt verwijderd (22). Verschillende factoren uit de voeding beïnvloeden hun activiteit. Zo was glutathion-S-transferase twee maal hoger in een groep ratten die haver kreeg vergeleken met de groep op tarwezemelen (27). Aan de Universiteit van Nijmegen is veel onderzoek gedaan naar het verhogend effect van spruitjes op glutathion-S-transferase (11). Ook broccoli heeft dit effect. De activiteit van deze enzymen neemt af naarmate men ouder wordt (13).
Glutathion is opgebouwd uit cysteïne, glycine en glutamine. Bij de aanmaak is selenium nodig. Gebrek aan cysteïne of glutamine beperkt de glutathionvorming. Zink stimuleert het glutathiongehalte, terwijl lipopolysacchariden en zware metalen zoals cadmium het gehalte verlagen. Het gebruik van glutathion-supplementen heeft zin. Het wordt opgenomen door de mucosa van de darm en niet in de darm afgebroken door enzymen. De beperking is echter dat het niet wordt opgenomen in de mitochondria daar het hun membraan niet kan passeren. De glutathionbinding aan toxische stoffen vindt echter plaats buiten de mitochondria in het cytoplasma. Glycine zelf kan ook aan toxische stoffen worden gebonden. Maar wanneer er niet genoeg glycine aanwezig is, vermindert niet alleen het ontgiftend vermogen, maar ook de productie van glutathion. Glycine is noodzakelijk voor de co-enzym A-productie en is afhankelijk van vitamine B5.
Wij kunnen hieruit opmaken dat glutathionvorming en de activiteit van het enzym van veel factoren afhankelijk is. Door gebrek aan één of meerdere factoren ontstaat er een tekort aan glutathion, met het gevolg oxidatieve stress en afname van het ontgiftend vermogen van de darm en de lever. Glutathion speelt een belangrijke rol in het conjugeren van steroïden en het schildklierhormoon. Afbraakproducten van oestrogeen zijn kankerverwekkend. Wij kunnen een indruk krijgen van het glutathiongehalte van het lichaam door het gereduceerde glutathion gehalte en het enzymgehalte van bloed te bepalen.

 

c. Sulfotransferase

Bepaalde stoffen worden gebonden aan sulfaat onder invloed van het enzym sulfotransferase (SULT). Ook hier hebben wij niet met één enzym te maken, maar talloze enzymen, die verbonden zijn aan hun specifieke cytochromen. Zo vinden wij SULT1E2 in hogere concentratie bij vrouwen en SULT1A1 bij mannen.
Sulfaat wordt geleverd door voeding zoals eieren en melkproducten, en door cysteïne. Mensen die gevoelig zijn voor sulfiet in gezwaveld fruit of wijn, hebben mogelijk een verminderd vermogen voor sulfaatconjugatie.
Sulfotransferase is nodig voor de afbraak van steroïde hormonen en bacteriële producten. Neurotransmitters, zoals dopamine, worden inactief gemaakt door sulfaatconjugatie. Ook DHEA en de schildklierhormonen T3 en T4 worden gebonden aan sulfaat. Zij kunnen zich namelijk dan niet meer aan een receptor binden. Indien nodig kan dit proces worden teruggedraaid.  De anticonceptiepil wordt voor 50% geïnactiveerd door sulfaatbinding in de darm (29). In de lever is sulfotransferase het belangrijkste enzym in de verwerking van oestrogenen. De snelheid van sulfaatconjugatie is afhankelijk van de serumconcentratie sulfaat. In de darm zijn sulfaatreducerende bacteriën aanwezig die sulfide vormen. Sulfide is niet wenselijk, omdat zij de belangrijkste voedingsbron, butyraten, van het slijmvlies van de dikke darm afbreken. Methyleringsenzymen beschermen het epitheel door de sulfides te binden. Butyraten spelen een belangrijke rol in de darm, niet alleen als voedingsbron, maar ook als genetische informatie op een positieve manier invloed uit te oefenen en hierdoor ontstekingverschijnselen te verminderen.
PCP remt sulfaatconjugatie. Ook een teveel aan vitamine B6 of gebrek aan molybdeen kan de sulfaatenzymen remmen. Molybdeen is nodig als co-factor. Maar het is niet verstandig om zo maar molybdeen voor te schrijven. Door een laboratoriumbepaling van de sulfaatspiegels in de urine kan men de behoefte aan sulfaat en molybdeen vaststellen. De sulfaatbindingscapacitiet wordt gestimuleerd door gebruik van voeding dat sulfaat en methionine bevat en suppletie met N-acetyl-cysteïne, glutathion, taurine en anorganisch sulfaat.

Methylconjugatie (figuur 1)

Methylering van een toxische stof is een belangrijk aspect van het ontgiftingsproces. Het komt echter nauwelijks in de darm voor. De meeste methylering gebeurt in de lever en de nieren. Veel stoffen worden eerst in de darm geconjugeerd met voornamelijk glucuronzuur. In de lever wordt deze binding vervangen door methyl. Oestrogeen wordt bijvoorbeeld in de lever eerst gemethyleerd, daarna vindt er glutathion- of sulfaatconjugatie plaats.
Methionine is een belangrijke methyl- en sulfaatdonor en het speelt een sleutelrol in talloze metabole processen. Methionine is een essentieel aminozuur dat voorkomt in bijvoorbeeld kwark, kip en ei. Homocysteïne staat in de belangstelling, daar er een verband bestaat tussen een te hoog homocysteïnegehalte in het serum en de kans op hart- en vaatziekten Toename van homocysteïne ontstaat door een gebrek aan foliumzuur, vitamine B12 en B6. Tekorten kunnen ontstaan door gebrek aan goede voeding of aan maagzuur en kan ontstaan door malabsorptie van de darm. Wanneer het enzym, methylenetetrahydofolate reductase afwezig is, ontstaat bij kinderen een ernstige ziekte (42). Mogelijk heeft 10% van de bevolking een verminderde activiteit van het enzym. Homocysteïne is een goede bepaling om een vitamine B12-tekort vast te stellen bij ouderen met neurologische problemen, zoals dementie en depressie (43). Homocysteïne is betrokken bij de aanmaak van methionine. Het wordt hiertoe in aanwezigheid van vitamine B12 en foliumzuur gemethyleerd. Homocysteïne kan ook met behulp van vitamine B6 worden omgezet in cysteïne. Enzymdeficiënties en gebrek aan deze vitaminen kunnen dit proces verstoren en invloed hebben op de vorming van cysteïne en de glutathion- en sulfaatconjugatie enzymen (figuur 1). Zo kan homocysteïne in serum worden verlaagd door suppletie met vitamine B6, B12 en foliumzuur.

Relatie fase I en fase II (figuur 2)
Er ontstaat een probleem wanneer fase 1 sneller werkt dan de conjugatiefase II. Tijdens fase I worden toxische stoffen omgezet in tussenproducten. Deze zijn bijna altijd giftiger dan het product zelf. Pas na conjugatie via fase II worden ze onschadelijk. Wanneer dat niet snel genoeg plaatsvindt, zitten niet alleen de darm of de lever maar alle organen opgescheept met deze toxische tussenproducten. Het blijkt uit onderzoek dat een verhoogde cytochroom activiteit in verband staat met chronische ziekte, chronische vermoeidheid, lupus erythematode (autoimmuunziekte) en tumorvorming.
De kern van het probleem van de toxische belasting is de dysbalans tussen de activiteiten van fase I en fase II. Door prikkeling kan fase I wel sneller gaan werken, maar de beperkende factor is de fase II conjugatie. Fase II conjugatie kan beperkt zijn door relatieve enzymtekorten. Deze kunnen aangeboren zijn, ontstaan zijn door onvolwaardige voeding of door overbelasting. De snelheid van ontgifting is in hoge mate erfelijk bepaald. Er zijn snelle en langzame ontgifters. De snelle ontgifter kan veel alcohol drinken en verkeerde voeding gebruiken en nooit ergens last van hebben. De mens die langzaam ontgift is voor alles gevoelig: cafeïne, chemische stoffen, sigarettenrook en alcohol.
Langzame ontgifters kunnen een trage fase I hebben. Schadelijker is echter een trage fase II, waardoor een beschadiging van de darm- of levercel ontstaat.
Verkeerde voeding heeft een effect op het tempo van fase I. In de literatuur is goed gedocumenteerd hoe gebarbecuede stoffen, cafeïne, sigarettenrook, cholesterol, verhitte vetten, alcohol en medicijnen de cytochroom P450-activiteit verhogen. Daarom is de combinatie van roken, alcohol en medicijnen vaak ongunstig. Zelfs het onschuldig lijkende paracetamol kan zeer giftig worden, wanneer men te veel alcohol drinkt en te weinig eet. CYP2E1 verwerkt alcohol en activeert dit cytochroom. Paracetamol wordt ook omgezet door CYP2E1 en vormt het zeer toxische tussenproduct (N-acethyl-p-benzoquinoneïmine). Door alcoholgebruik en vasten raken fase I en II uit balans, waardoor dit product niet snel genoeg wordt gebonden en schade toe kan brengen aan de lever en het centrale zenuwstelsel. CYP2E1 speelt ook een belangrijke rol in het afbreken van de gevaarlijke nitrosaminen.

Afremmen van fase I
Om een te snelle fase I af te remmen, kunnen wij grapefruit gebruiken. Onderzoekers geven aan dat grapefruitsap flavonoïden (zoals naringenine) en coumarines (zoals bergamottine) bevat (17). Experimenteel blijken zij P450 3A4 te remmen (15). Bailey beweert dat deze stoffen wel actief zijn in laboratoriumtesten (16), maar dat zij geen van beiden het actieve ingrediënt zijn. Hoe het ook zij, de reguliere geneeskunde maakt gebruik van grapefruitsap, omdat het fase I afremt. Hierdoor kan een (toxisch) ‘geneesmiddel’ gemakkelijker de darm passeren, zonder dat het door dit specifieke enzym afgebroken wordt (15). Bijvoorbeeld 5 mg diazepam levert bloedspiegels op die drie maal hoger zijn wanneer dit ingenomen wordt met een glas grapefruitsap.

Voeding
Ook in de natuurgeneeskunde wordt gebruik gemaakt van grapefruit en de schil van rode druiven. Niet om medicijnen naar binnen te werken, maar wel om fase I af te remmen en fase I en II met elkaar in balans te brengen. Voordat men grapefruitsap gebruikt, moet men zich eerst afvragen of het wel wenselijk is om fase I af te remmen. Fase I is mogelijk te hard gaan werken door extra belasting van schadelijke stoffen uit de voeding. Deze stoffen kunnen dan ongehinderd het lichaam binnenkomen en de patiënt nog zieker maken. Met andere woorden wanneer men als ontbijt gebakken spek eet of een kant en klaar ontbijt met kleurstoffen en koffie en grapefruitsap drinkt, dan worden deze schadelijke stoffen niet afgeremd. Alleen als men zeer gezond eet, kan er grapefruitsap gedronken worden. Het is beter om voeding te gebruiken die geen toxische stoffen bevat en op die manier fase I tot rust te brengen. Ook in het Nederlandse Tijdschrift voor Geneeskunde wordt gewaarschuwd voor grapefruitsap, omdat sommige medicijnen klachten kunnen veroorzaken, wanneer ze samen met grapefruitsap worden ingenomen (26).
Om het ontgiftingssysteem te stimuleren, moeten alle prikkelende stoffen uit de voeding verwijderd worden. Wij moeten dus niet alleen fase I afremmen, maar vooral fase II stimuleren. Men kan dit bereiken door de juiste voeding te gebruiken. Knoflook, sojabonen en rozemarijn verhogen fase II. Koolsoorten bevorderen de opname en productie van glutathion. Het glutathiongehalte van het dunne darmepitheel bedraagt 0,49 mg per gram darmweefsel. Wanneer de voeding 10% kool bevat, neemt dit toe tot 0,63mg/gr. Bij een voeding met 40% kool verdubbelt het glutathiongehalte (21). Het glutathiongehalte in de lever wordt hierdoor niet verhoogd. Spruitjes en broccoli verhogen de activiteit van glutathion-S-transferase (11). Voedingssupplementen spelen een belangrijke rol in de stimulatie van fase II. N-acetyl-cysteïne vult de glutathionvoorraad van de cel aan (23). Een tekort aan vitamine A stimuleert fase I en verlaagt het UPD-glucuronsyltransferase. Suppletie van vitamine A herstelt de balans (17). Het gebruik van rode wijn is twijfelachtig, omdat chronisch alcoholgebruik niet aan te bevelen is. Wel bevatten rode druiven elaginezuur, een stof die fase I afremt en de fase II stimuleert (14), en flavonoïden die CYP3A4 inactiveren.

Factoren die een rol spelen bij ontgifting
Het ontgiftend vermogen van de darm is afhankelijk van vele factoren:
1. Energieproductie
Alle celprocessen kosten energie. Binnen de mitochondria wordt energie (ATP) geproduceerd. De zuurstof die hiervoor nodig is, wordt overgedragen door cytochromen. Deze zijn niet hetzelfde als de P450 cytochromen en bevatten ijzer. IJzertekort beïnvloedt de energie-overdracht. Gebrek aan anti-oxidanten en oxidatieve stress veroorzaakt schade aan de cel en de mitochondria en geven vermindering van de energieproductie. Fase I en II enzymen zijn verbonden met de energieproductie. Tijdens oxidatieve stress neemt de ontgiftingscapaciteit af.

2. Doorbloeding
Zuurstoftekort door verminderde doorbloeding veroorzaakt ernstige problemen, zoals oxidatieve stress, alsmede verminderde ATP-productie en een verminderde darmbarrière. Hierdoor veroorzaken bacteriën en toxines een enorme belasting in het lichaam en aantasting van organen. Hartpatiënten kunnen misselijk worden en geconstipeerd raken door gebrekkige doorbloeding. Dit werd al opgemerkt door Hippocrates. Ook hartmedicijnen hebben invloed op de darm (20). Wanneer de zuurstofvoorziening in de darm vermindert, nemen ook de glutathionafhankelijke enzymen af. In de urine verschijnt malondialdehyde, hetgeen een maat is voor oxidatieve stress (19).

3.Voeding van de enterocyt

De enterocyt neemt voedingsstoffen op en geeft dit door aan het lichaam. Een deel van de voedingsstoffen wordt gebruikt voor de opbouw van de darm zelf. Voedingstekorten verminderen de functie van de enterocyt.

-Eiwitten worden door pancreasenzymen afgebroken, waardoor kleine peptiden ontstaan. Deze worden door peptidase in de brush-border gehydrolyseerd. De enterocyt kan het gemakkelijkst een peptide ter grootte van 2 of 3 aminozuren opnemen. Doordat het epitheel van de darm snel groeit zijn er veel aminozuren nodig voor de celdeling en opbouw van het nieuwe weefsel. Glutamine wordt voor 50% vastgehouden als energiebron en als stikstofleverancier van darmweefsel.
-Koolhydraten worden door amylase uit het speeksel en de pancreas voorbewerkt. De brush-border bevat saccharase, maltase en lactase. Veel mensen kunnen het melksuiker lactose niet afbreken, waardoor het drinken van melk diarree en irritatie van de darm veroorzaakt. Dit is niet hetzelfde als een echte koemelkallergie. Door middel van een ademtest kan worden aangetoond of er een intolerantie voor lactose bestaat.
-Vet in de darm komt uit de voeding en door afbraak van celmembranen. Het bevat langketenige vetzuren, triglyceriden, lecithine en fosfolipiden en cholesterol. Deze worden door galzouten  geëmulgeerd en door lipase afgebroken zodat het kan worden opgenomen via de brush-border. De cel gebruikt deze vetten voor de bouw van de celmembranen. Het nauwkeurig samenstellen van de membraan is essentieel voor de doorlaatbaarheid. Er ontstaan gemakkelijk afwijkingen aan de membraan (23). Lijnzaadolie en lipiden uit vette vis (meervoudig onverzadigde vetzuren) hebben een positief effect op de prostaglandinevorming, verminderen oxidatieve stress, remmen de ontstekingsreactie van het immuunsysteem, bevorderen de opname van de vetdeeltjes vanuit de darm, verhogen de opname van fosfolipiden en bevorderen de bouw van de celmembraan. Hierdoor wordt het epitheel gezonder en vermindert het aantal afwijkende epitheelcellen en de vorming van tumoren (35). Bij gebruik van deze vetzuren verlaagt het vitamine E-gehalte van het serum, echter niet van de levercellen (36). Het is verstandig om vitamine E samen met lijnzaadolie in te nemen.

De lever

De darm en de lever bevatten dezelfde cytochroom P450-enzymen en de conjugatie-enzymen. Zij worden op dezelfde manier door voeding en medicijngebruik beïnvloed. Wanneer er een ongunstige verhouding ontstaat tussen fase I en II enzymen bestaan deze zowel in de darm als in de lever. Wanneer de ontgifting van de darm niet goed functioneert, wordt de lever extra belast. De toxische stoffen die niet door de darm zijn weggevangen moeten nu door de lever verwerkt worden. Het heeft daarom zin om altijd eerst de darm te genezen, voordat men de lever gaat stimuleren. De lever heeft verschillende enzymen die niet in de darm aanwezig zijn, bijvoorbeeld het CYP dat cafeïne afbreekt.

De lever kan beschermd worden door:
-de functie van de darm te verbeteren.
-het elimineren van toxische stoffen.
-optimale voeding en voedingssupplementen.
-anti-oxidanten en plantaardige stoffen, zoals silymarin.

Laboratoriumwaarden

Het is mogelijk door laboratoriumonderzoek een indruk te krijgen van het ontgiftende vermogen van de darm en de lever. Deze testen worden door particuliere laboratoria uitgevoerd.

a.Het gehalte van gereduceerd glutathion van vol bloed geeft informatie over het glutathiongehalte in de darm en de lever. Een hoog gehalte komt overeen met een goede gezondheid.
b.De sulfaat / creatinineverhouding van de urine geeft informatie over de zwavelhoudende enzymen. Laag sulfaat betekent een gebrek aan fase II binding.
c.Oxidatieve stress gaat gepaard met beschadiging van membranen. Dit veroorzaakt een verhoging van zuren en aldehydes, zoals malonaldehyde. De uitscheiding van malonaldehyde in de urine geeft informatie over deze oxidatieve stress. De zogenaamde cafeïnebelastingtest zegt alleen iets over CYP1A2 en niets over de andere cytochromen. Wanneer een patiënt geen koffie kan verdragen, kunnen wij al concluderen dat deze enzymfunctie gebrekkig is.

Conclusie
De eerste stap in ontgifting wordt bereikt door eliminatie: het vermijden van voedsel dat schadelijk is, zoals teveel vet of gebakken vlees, frisdranken, koffie, alcohol en voedsel dat in aanraking is gekomen met pesticiden, herbiciden, kleurstoffen etc. Door het verwijderen van chemische middelen zoals huishoudelijke artikelen, verfverdunners, cosmetica en indien mogelijk medicijnen: NSAIDs, de anticonceptiepil, antibiotica etc. En door verwijdering van toxische stoffen die door darmbacteriën gevormd worden. Hierdoor verdwijnt overbodige prikkeling van fase I enzymen. Lactobacillen, vezels, ijzer en selenium spelen hierbij een belangrijke rol.
De tweede stap wordt gevormd door het stimuleren van de conjugatie-enzymen door middel van voeding, zoals broccoli, spruitjes en zwavelhoudende voeding. Daarnaast kunnen voedingssupplementen een belangrijke rol spelen. Genezing kan onder andere bevorderd worden door vitamine B6 en B12, foliumzuur, sulfaat, molybdeen, glutathion en cysteïne.

De literatuurlijst is op aanvraag verkrijgbaar.

Tabel 1 Specifieke werking van CytochroomP450.

Cyp1A1          gebraden vlees
Cyp2A6          coumarine, sigarettenrook
Cyp3A4         belangrijkste cyp in de darm,  
corticosteroïden,
anti-epileptische middelen
testosteron, oestrogenen
Cyp2C19        diazepam
Cyp2C9          ibuprofen, diclofenac
Cyp2D6          codeïne, antidepressiva,
antipschychotische middelen
Cyp2E1          alcohol
verhoogd in diabetes, honger

Cyp1A2, cafeïne voornamelijk in de lever, volgens de meeste
onderzoekers niet of heel weinig aanwezig in de darm.

Figuur 1 Centrale rol die methionine en cysteïne spelen(39).

                                                           VOEDSEL
---------------------------------------------------------------------------------------------
cysteïne           cystathionine         homocysteïne          methionine
vit B6                                         vitB6, foliumzuur

sulfaat                                               
S-adenosylhomocysteïne                                                

PAPS              taurine             glutathion                                    SAM
vit B6
molybdeen

---------------------------------------------------------------------------------------------
sulfaat             taurine             glutathion                             methyl
conjugatie       conjugatie       mercaptuur                           conjugatie

Pagina Top arrow